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Nature Metabolism volume 5, páginas 80–95 (2023)Cite este artigo

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A acidúria metilmalônica (MMA) é um erro inato do metabolismo com múltiplas causas monogênicas e uma patogênese pouco compreendida, levando à ausência de tratamentos causais eficazes. Aqui empregamos perfis ômicos multicamadas combinados com características bioquímicas e clínicas de indivíduos com MMA para revelar um diagnóstico molecular para 177 de 210 (84%) casos, a maioria (148) dos quais apresentam variantes patogênicas na metilmalonil-CoA mutase ( MUT). A estratificação destas camadas de dados por gravidade da doença mostra a desregulação do ciclo do ácido tricarboxílico e a sua reposição (anaplerose) pela glutamina. A relevância desses distúrbios é evidenciada pela metabolômica de múltiplos órgãos de um modelo de camundongo hemizigoto Mmut, bem como pela identificação de interações físicas entre MMUT e enzimas anapleróticas de glutamina. Usando rastreamento de isótopos estáveis, descobrimos que o tratamento com dimetil-oxoglutarato restaura a ciclagem deficiente do ácido tricarboxílico. Nosso trabalho destaca a anaplerose da glutamina como um potencial ponto de intervenção terapêutica no MMA.

Os erros inatos do metabolismo (EIMs), descritos pela primeira vez por Archibald Garrod1, são doenças hereditárias resultantes da função inadequada de proteínas metabólicas. Os IEMs representam um grupo de quase 1.500 doenças com uma incidência combinada de aproximadamente 1:800 nascimentos. Apresentam um quadro clínico e geneticamente heterogêneo tornando seu diagnóstico inerentemente difícil2,3. Além dos desafios diagnósticos, os mecanismos patogênicos de muitos IEMs não são bem compreendidos; portanto, a maioria dos IEMs carece de abordagens de tratamento racionalizadas4.

A acidúria metilmalônica (MMA) é um EIM prototípico que pode ser causado por defeitos em aproximadamente 20 genes5. O MMA isolado clássico é uma doença autossômica recessiva causada por variantes patogênicas nos genes MMUT, MMAA e MMAB, com prevalência de aproximadamente 1:90.000 nascimentos6. Os produtos genéticos de MMAA e MMAB convertem a vitamina B12 intracelular (cobalamina, Cbl) em sua forma de cofator (adenosilcobalamina, AdoCbl), que é usada pela metilmalonil-CoA mutase (MMUT) para a quebra de metilmalonil-CoA em succinil-CoA como parte do catabolismo do propionato. A disfunção de qualquer uma dessas proteínas leva ao acúmulo do metabólito de mesmo nome, ácido metilmalônico e outros. Clinicamente, indivíduos com AMM isolado clássico frequentemente apresentam retardo de crescimento e episódios agudos de risco de vida no período neonatal, envolvendo vômitos e comprometimento da função neurológica (estado comatoso e acidente vascular cerebral metabólico) acompanhados de distúrbios bioquímicos (acidose metabólica e hiperamonemia)7. Os pacientes sobreviventes com MMA são afetados por complicações de longo prazo que incluem principalmente anormalidades neurológicas (distúrbios de movimento e comprometimento intelectual), insuficiência renal e anemia/neutropenia7. Embora a (dis)função do MMUT tenha sido extensivamente estudada8,9,10,11, os principais distúrbios metabólicos e patomecanismos no MMA permanecem uma questão em aberto e opções de tratamento curativo não estão disponíveis.

Os avanços tecnológicos na genómica e na espectrometria de massa, aproveitando conjuntos de dados de classes de moléculas inteiras (ómicas), conduziram recentemente a uma mudança de paradigma na sua utilização como ferramentas de diagnóstico. Por exemplo, o WGS de camada única alcançou taxas de diagnóstico de 30–50% em coortes de doenças raras12,13,14, enquanto a combinação de camada dupla com sequenciamento de RNA (RNA-seq) pode melhorar isso em 10–35%15,16, 17,18. Apesar destes avanços, um número substancial de pacientes com EIM permanece sem diagnóstico e a previsão do curso da doença permanece pobre, principalmente devido à falta de compreensão patomecanística e às relações genótipo-fenótipo muitas vezes pouco claras.

Os dados ômicos multicamadas têm o potencial não apenas de aumentar as taxas de diagnóstico de IEMs, mas também de descobrir insights mecanicistas sobre a fisiopatologia da doença, indicando assim potencialmente novos alvos terapêuticos. Esta abordagem combinatória é fundamental para ir além da visão tradicional de “um gene, uma doença” destas doenças, que não consegue explicar a heterogeneidade fenotípica baseada apenas na variação genética; no entanto, a aplicação simultânea de tecnologias multiómicas para este fim não foi rigorosamente testada e a sua verdadeira utilidade, estrangulamentos e lacunas de conhecimento permanecem desconhecidos.